A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19

Diseño:

199 pacientes, 99 con Lopinavir-ritonavir y 100 con tratamiento convencional.

• Criterios:
  • Inclusión:
    • Varones y mujeres no embarazadas iguales o mayores a 18 años
    • RT-PCR positiva
    • Neumonía confirmada por radiología
    • SatO2 del 94% o menor basal o PaFi < 300
  • Exclusión:
    • Decisión del clínico de no incluirlo (alergia, hipersensibilidad al lopinavir-ritonavir, enfermedad hepática grave, medicaciones coointraindicadas con el lopinavir-ritonavir que no pueden retirarse o cambiarse, embarazo o lactancia, infección por HIV conocida por riesgo de aumento de resistencias al no combinarlo con otros antirretrovirales).
• Los pacientes eran distribuidos al grupo con L-R (lopinavir-ritonavir) o sólo ST (tratamiento estándar) 1:1, de forma estratificada para distribuir de forma balanceada el grado de fracaso respiratorio ( no oxígeno o GN o mascarilla / alto flujo / VMNI / VMI con o sin ECMO).
  • Se define como tto ST todo el tratamiento necesario, incluyendo medidas de soporte, antibioterapia y tratamiento esteroideo.
• El estudio incluyó más muestra de la inicialmente planteada (160) por falta de potencia, así mismo se suspendió la inclusión de pacientes en el momento en el que se publicaron estudios con remdesivir. 5 de los pacientes del grupo L-R no recibió ninguna dosis de L-R y 3 de ellos fallecieron en las primeras 24h.
• Monitorización:
  • Valoración 1 vez al día por enfermería entrenada desde el día 0 al 28 (o alta o fallecimiento), calculando una escala ordinal de evolución clínica (ver el artículo para conocerla) y de seguridad (eventos adversos).
    • La escala ordinal era: 1. No hospitalizado con actividad normal. 2. No hospitalizado incapaz de retomar actividades normales. 3. Hospitalizado pero sin oxígeno suplementario. 4. Hospitalizado con oxígeno suplementario. 5. Hospitalizado con gafas nasales de alto flujo o VMNI o ambos. 6. Hospitalizado con VMI o/y ECMO. 7. Muerte.
  • Exudados orofaríngeos seriados el día 1, 5, 10, 14, 21 y 28. A pesar de que se negativizaran se seguían extraendo.
• Objetivos y su medición:
  • Primary endpoint: tiempo a mejoría clínica.
    • Mejoría clínica definida como: tiempo desde la randomización a la mejoría de 2 puntos en la escala ordinal de situación clínica o alta del hospital, lo que ocurriera antes.
  • Otros endpoints:
    • Estado clínico a los días 7, 14 y 28.
    • Duración de la VM.
    • Duración de la hospitalización en supervivientes.
    • Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el fallecimiento.
    • Mediciones pacientes con detección positiva de RNA y negativa a lo largo del tiempo.
  • Objetivos de seguridad: efectos adversos y retirada prematura del tratamiento.

Resultados:

• De los 99 pacientes del grupo L-R, 5 no lo recibieron (3 por fallecimiento, 2 porque su médico rechazó ese tratamiento posterior a la randomización).
• Perfil de los pacientes:
  • Mediana de 58 años (49-68 años), similar en ambos grupos, así como en el resto de características, 60% varones, etc (no aparece especificado que se haya comprobado si había diferencias estadísticamente significativas entre los 2 grupos).
  • Situación clínica en el momento de la randomización: Score NEWS2 (National Early Warning Score 2) similar en los 2 grupos, en el grupo L-R 1 paciente con VMI o/y ECMO. Comenta que no diferencias, pero no se especifican si no hay diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos.
  • Importante tener en cuenta que el tto con corticoides fue del 33% del grupo L-R y 35,7% del grupo ST.
• Resultados sobre el primary endpoint:
  • Tiempo hasta la mejoría clínica (randomización – mejoría de la escala): no significativo. Medianas de 16 días.
    • Excluyen los 3 pacientes del grupo L-R con muerte prematura y comentan que el HR de 1.39 (1-1.91 95%CI) a favor del grupo L-R, con mediana de 15 días vs 16 en el ST. Importante tener en cuenta que el intervalo del HR contiene el 1.
  • Dividieron el grupo L-R en tto con L-R antes de los 12 días del inicio de la clínica y después de 12 días para el tiempo hasta la mejoría clínica, y aquí sí hay diferencias estadísticamente significativas: HR 1.25 (1.77-2.05 95%CI) ***Recordemos que según exponen la randomización se realiza en una mediana de 13 días (11-16) iniciado el cuadro clínico.
  • No diferencias NEWS2 al ingreso (mayor a 5 o menor o igual a 5) para dichos grupos para tiempo hasta mejoría clínica.
  • Tiempo hasta el deterioro clínico (definido como subida de 1 clase en la escala ordinal): no diferencias.
• Resultados sobre los secondary outcomes:
  • Comenta que la mortalidad era numéricamente menor en el grupo L-R vs ST, y marca unos IC del 95%, pero la diferencia entre ambos porcentajes pasan de negativo a positivo en dicho intervalo. Es decir, que por ejemplo, la mortalidad a los 18 días en el grupo L-R era un 5,8% menor, pero su intervalo pasaba de un -17,3% hasta un 5,7% de diferencia. Os invito a revisar dicha tabla. Lo mismo ocurre para la estancia en UCI y el tiempo hasta el alta.
  • Comenta anecdóticamente que el día 14 el porcentaje de pacientes con mejoría clínica era estadísticamente significativa mayor en el grupo L-R respecto a ST, pero posteriormente no se mantiene dicha diferencia con significación estadística. Se ruega ver la figura, que no termino de entender por qué está en el anexo y no en el artículo principal.
  • No diferencias en la duración de la oxigenoterapia, días de hospitalización y fallecimiento.
  • Virología: la media de carga viral en los exudados orofaríngeos era ligeramente mayor en el grupo L-R al inicio. No diferencias posteriormente. El porcentaje de pacientes con detección de RNA positiva fue similar en ambos grupos en los días 5, 14, 21 y 28.
  • Complicaciones: 48,5% L-R, 49,5% ST –> 19 complicaciones serias en L-R, 52 en ST. Fracaso respiratorio o SDRA (12,6% vs 27,3%), fracaso renal agudo (3,2 vs 6,1%) e infección secundaria (1 vs 6%) fue más frecuente en grupo ST. No detallado si diferencias con significación estadística.